Conséquences de l'exposition in utero au diéthylstilbestrol sur le pancréas
Le D.E.S. (diéthylstilbestrol) est un œstrogène synthétique et perturbateur endocrinien notoire synthétisé en 1938 par un groupe de scientifiques anglais dirigé par E.C Dodds. Il a été commercialisé dans de nombreux pays, par différents laboratoires pharmaceutiques, essentiellement pour prévenir les fausses couches et les risques de prématurité chez les femmes enceintes.
En France, le D.E.S. a été prescrit sous les marques de médicaments Stilboestrol-Borne®, Distilbène® et Furostilboestrol® de 1948 à 1977. En 19711, A.L Herbst publie une étude qui révèle une incidence accrue d’un type de cancer très rare chez des jeunes filles exposées in utero à la molécule : l’adénocarcinome à cellules claires (ACC) du vagin ou du col de l’utérus. Suite à cette étude, aux États-Unis, la FDA publie bulletin d'alerte informant que le diéthylstilbestrol est désormais contre-indiqué pendant la grossesse.
La France, alertée, aurait pu réagir immédiatement, mais le ministère français de la Santé ne supprimera l'indication « menace d'avortement » du dictionnaire Vidal qu'en 1976, et l'agence française du médicament ne publiera une note qu'en 1977 stipulant que les notices des fabricants doivent désormais signaler que le diéthylstilbestrol est contre-indiqué chez la femme enceinte, causant ainsi des milliers de victimes supplémentaires...
Le D.E.S. est notamment connu pour causer différents types de cancers :
- l’adénocarcinome à cellules claires du vagin ou du col de l’utérus chez les filles DES (exposées in utero), des cas d'ACC ont aussi été rapportés chez des petites-filles DES (troisième génération) ;
- le cancer du sein chez les mères DES (les femmes ayant consommé le médicament) et chez les filles DES ;
- possiblement des tumeurs, voire cancer des testicules chez les fils DES.
L'étude dont nous allons aujourd'hui parler a pour objectif d'évaluer le lien entre l'exposition au D.E.S. et le risque de développer un autre type de cancer, celui du pancréas, ainsi que des troubles pancréatiques, un diabète de type 2 et une maladie de la vésicule biliaire, potentiellement impliqués dans cette malignité.
Karen Chouinard Fernandes, administratrice du groupe américain DES Info, nous en avait parlé lors de notre Assemblée Générale de 2020, de même que nous l'évoquons dans le compte-rendu de la conférence “Heritable impacts of diethylstilbestrol (DES)”2 mais, suite à certaines interrogations des victimes, nous entrons aujourd'hui davantage dans le détail de cette étude.
Les effets du diéthylstilbestrol sur le pancréas
Cette étude Prenatal diethylstilbestrol exposure and risk of diabetes, gallbladder disease, and pancreatic disorders and malignancies3, publiée dans le Journal of Developmental Origins of Health and Disease en 2020, s’est basée sur l’ensemble des données de suivi des différentes cohortes et sous-cohortes DES réunies par l’US National Cancer Institute (NCI, Institut national du cancer des États-Unis en français), incluant des hommes et des femmes non-exposés et exposés in utero au diéthylstilbestrol.
Des données datant de 2019 et issues de la même cohorte du NCI4 avaient mis en évidence une augmentation du risque de cancer du pancréas chez les femmes exposées au DES par rapport aux risques habituellement rencontrés dans la population générale. Cette augmentation avait été jugée préoccupante et justifiait la poursuite d'un suivi continu et de plus amples investigations.
Des données datant de 2013 suggéraient également une augmentation modeste du risque de diabète de type 25, un facteur de risque potentiel du cancer du pancréas.
Dans cette étude plus récente3, les chercheurs ont pu mettre à jour leurs analyses concernant le risque de cancer du pancréas avec 5 années de données supplémentaires, issues de femmes et, pour la première fois également, d'hommes exposés au diéthylstilbestrol in utero. 11 années supplémentaires de données leur ont aussi permis d'actualiser leurs analyses concernant le diabète. Compte-tenu du fait que ce type de maladies ont tendance à augmenter avec l'âge, il était d'autant plus important de procéder à ces mises à jour.
Dans le même temps, et pour la première fois, les chercheurs ont analysé les associations avec les maladies de la vésicule biliaire et les troubles pancréatiques, qui peuvent tous deux être impliqués dans l'étiologie du cancer du pancréas.
L'exposition prénatale au D.E.S. étant connue pour son action obésogène et étant associée à des niveaux circulants élevés d'insuline chez la souris6, nous attendions les résultats de cette étude, détaillés ci-dessous.
Pancréas normal,
ChocChocsugarsugar, CC BY-SA 4.0, via Wikimedia Commons
Quel est le rôle du pancréas ?
Le pancréas est situé dans la partie supérieure de l'abdomen, entre l'intestin grêle et la rate, juste derrière l'estomac. Il a deux principales fonctions, c’est pour cette raison que l’on dit qu'il est une « glande mixte » :
- Il fait partie du système digestif en sécrétant des enzymes pancréatiques (sucs gastrique), jouant un rôle essentiel dans la digestion des graisses, c’est sa fonction dite exocrine.
- Il joue également un rôle essentiel dans la régulation du taux de glucose dans le sang (glycémie) par la sécrétion d'hormones que sont l’insuline, la somatostatine et le glucagon. C’est sa fonction dite endocrine.
Diéthylstilbestrol et diabète de type 2
Le diabète est une maladie chronique caractérisée par un excès de glucose dans le sang. Il s’agit d’un trouble de l’assimilation, de l’utilisation et du stockage des sucres apportés par l’alimentation. Cela se traduit par une hyperglycémie chronique.
Il existe 2 formes de diabète :
Le diabète de type 1 apparaît souvent dans l’enfance. Il est dû à une destruction auto-immune du pancréas qui ne produit plus d’insuline. La cause demeure mal connue et il n’existe pas de moyen de prévention. Les personnes qui en sont atteintes sont dépendantes de l’insuline qui doit être administrée par injection.
Le diabète de type 2, appelé autrefois « diabète non insulinodépendant (DNID) » ou « insulinorésistant » ou encore « diabète de l'âge mûr » et « diabète acquis », représente 90 % des cas de diabète et survient plus tard au cours de la vie, souvent après 40 ans. Il est principalement dû à un état de résistance à l’insuline et est associé au surpoids et à l’obésité. L’on constate 2 anomalies responsables de l’hyperglycémie :
- le pancréas fabrique de l’insuline mais pas assez, par rapport à la glycémie : c’est ce que l’on appelle l’insulinopénie ;
- l’insuline n’agit pas correctement, l’on parle alors d’insulinorésistance.
L'insuline ne peut alors plus réguler la glycémie, c’est à dire que le glucose ne pénètre pas dans les cellules du corps pour être utilisé comme carburant par le foie et les muscles, mais reste dans la circulation sanguine et cette résistance épuise progressivement le pancréas. L’organisme devient incapable de réguler la glycémie.
Le diabète de type 2 est à la fois un symptôme et un facteur de risque du cancer du pancréas.
Précédemment, les chercheurs du NCI avaient mis en évidence qu'une exposition prénatale au D.E.S. était associée à une augmentation modeste du risque de diabète chez les femmes, mais pas chez les hommes.
Dans cette étude plus récente, aux méthodes d'analyse différentes et qui ajoute environ 10 ans de suivi supplémentaire, le risque de diabète chez les femmes exposées in utero au D.E.S était moindre.
Quant aux hommes, comme précédemment, l'exposition n'a pas été associée à un risque de diabète.
Dans l'ensemble, l'exposition au D.E.S. n'était pas associée au diabète.
Diéthylstilbestrol et troubles pancréatiques
Les résultats de l'étude mettent en évidence une forte augmentation du risque de troubles pancréatiques, en particulier de pancréatite, tant chez les femmes que chez les hommes exposés in utero au D.E.S., par rapport à ceux qui ne l'ont pas été.
En effet, les données indiquent un risque 11 fois plus élevé de tout trouble pancréatique et un risque 7 fois plus élevé de pancréatite.
La pancréatite est une inflammation du pancréas. Elle peut provoquer des dommages au pancréas et aux tissus voisins. Il existe deux formes de pancréatite : la pancréatite aigüe et la pancréatite chronique. Selon la forme, les symptômes, de même que les traitements, seront différents. Les complications possibles sont : troubles respiratoires, infection, insuffisance rénale, malnutrition, diabète, kyste pancréatique et cancer du pancréas.
Schéma montrant la position du pancréas,
MattMoissa, CC BY-SA 3.0, via Wikimedia Commons
Diéthylstilbestrol et maladies de la vésicule biliaire
Le pancréas est en relation étroite avec les voies biliaires, c'est pourquoi, les pathologies de ces organes sont souvent liées. Par exemple, une vésicule biliaire gonflée ou enflammée peut être un symptôme de cancer du pancréas.
Dans cette étude, l'exposition prénatale au D.E.S. n'a pas été associée aux maladies de la vésicule biliaire, les résultats suggèrent ainsi que les troubles pancréatiques que l'on retrouve chez les enfants DES ne sont pas en lien avec les effets d'une maladie de la vésicule biliaire ou de mécanismes pathologiques habituellement liés à l'obésité.
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Diagramme montrant un cancer du pancréas dans les ganglions lymphatiques,
Adert, CC BY-SA 4.0, via Wikimedia Commons
Diéthylstilbestrol et cancer du pancréas
Le cancer du pancréas est une maladie des cellules du pancréas. Le cancer se développe à partir d’une cellule normale qui se transforme et se multiplie de façon anarchique, jusqu’à former une masse appelée tumeur maligne (ou cancer). Cette tumeur maligne est susceptible de se propager ailleurs dans l’organisme. En effet, les cellules cancéreuses peuvent se détacher de la tumeur et emprunter les vaisseaux lymphatiques ou sanguins pour atteindre d’autres parties du corps. Les nouvelles tumeurs qui se forment à distance s’appellent des métastases.
Plusieurs signes peuvent faire suspecter l’apparition d’un cancer du pancréas : une perte de poids et/ou d’appétit, des troubles digestifs, une fatigue inexpliquée, une faiblesse généralisée, des douleurs abdominales et/ou du dos, également une jaunisse accompagnée de démangeaisons.
Les symptômes d’un cancer du pancréas apparaissent généralement tardivement, lorsque la tumeur s’est développée en dehors du pancréas.
Le cancer du pancréas peut également être suspecté dans certains cas de diabète et de pancréatite aiguë.
Les données de l'étude montrent un risque accru de cancer du pancréas chez les femmes exposées, mais pas chez les hommes, par rapport aux personnes non exposées ou à la population générale.
Cette étude américaine de cohortes de victimes du DES, qui a été lancée en 1994, a pris fin en septembre 2020. Il n’y aura plus de données collectées. L’étude est terminée.
Sources
1 Herbst AL, Ulfelder H, Poskanzer DC. Adenocarcinoma of the vagina. Association of maternal stilbestrol therapy with tumor appearance in young women. N Engl J Med. 1971 Apr 15;284(15):878-81. doi: 10.1056/NEJM197104222841604. PMID: 5549830
2 Le compte-rendu de la conférence “Heritable impacts of diethylstilbestrol (DES)” est téléchargeable au format PDF depuis la page /fr/mes-documents (adhérents)
3 Troisi, R., Hyer, M., Titus, L., Palmer, J., Hatch, E., Huo, D., . . . Hoover, R. (2020). Prenatal diethylstilbestrol exposure and risk of diabetes, gallbladder disease, and pancreatic disorders and malignancies. Journal of Developmental Origins of Health and Disease, 1-8. doi:10.1017/S2040174420000872
4 Troisi R, Hatch EE, Titus L, et al. Prenatal diethylstilbestrol exposure and cancer risk in women. Environ Mol Mutagen. 2019; 60, 395–403.
5 Troisi R, Hyer M, Hatch EE, et al. Medical conditions among adult offspring prenatally exposed to diethylstilbestrol. Epidemiology. 2013; 24, 430–438.
6 Newbold RR, Padilla-Banks E, Jefferson WN. Environmental estrogens and obesity. Mol Cell Endocrinol. 2009;304(1-2):84-89. doi:10.1016/j.mce.2009.02.024
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