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Le syndrome diéthylstilbestrol (DES)

Qu'est-ce que le Syndrome diéthylstilbestrol ?

Orphanet — le portail des maladies rares — définit le Syndrome diéthylstilbestrol (DES) comme un syndrome malformatif qui survient chez les descendants (enfants et petits-enfants) de femmes exposées au DES (diéthylstilbestrol) au cours de leur grossesse.

Le DES est un oestrogéne synthétique non-stéroïdien qui a été largement prescrit entre 1940 et 1977 pour prévenir les fausses couches et les naissances prématurées.

Le DES a été commercialisé en France sous les marques de médicaments Distilbène®, Stilbestrol-Borne® et Furostilboestrol® (forme retard).

Synonymes :

  • Embryofoetopathie au distilbène
  • Exposition anténatale au diéthylstilbestrol
  • Syndrome DES

CIM-11 (Classification Internationale des Maladies, Onzième Révision) : LB44.6

Le Syndrome diéthylstilbestrol se caractérise (actuellement) par :

 

Chez l'homme exposé au DES

Des malformations de l'appareil reproducteur : hypospadias (anomalies de la position du méat urinaire), cryptorchidie (testicule non descendu) ou une hypoplasie testiculaire (développement insuffisant).

L'on retrouve également des kystes de l'épididyme (petit corps en forme d'entonnoir sur le bord supérieur du testicule), un micropénis (chez l'adulte, on parle de micropénis lorsque celui-ci mesure moins de 7 cm), une hypofertilité.

Chez la femme exposée au DES

Il existe un risque accru de développer un carcinome à cellules claires du vagin et du col de l'utérus (ou ACC, une variété d'adénocarcinome), une dysplasie du col ou du vagin (développement de cellules anormales à la surface du col de l'utérus).

L'on retrouve une diminution de la fertilité, des anomalies génitales qui incluent une cloison vaginale, un utérus hypoplasique (sous-développé) en forme de T ou encore des anomalies des trompes de Fallope, qui augmentent le risque de complications obstétricales et de fausses couches.

 

Actualisation de la définition du Syndrome diéthylstilbestrol

Des études contemporaines à la définition du Syndrome diéthylstilbestrol ont mis en évidence d'autres troubles qui justifieraient son actualisation.

Les autres problèmes de santé non listés dans le Syndrome diéthylstilbestrol sont nombreux. L'on retrouve notamment :

Chez les femmes et les hommes exposés in utero (la seconde génération)

  • Il existe un risque 11 fois plus élevé de tout trouble pancréatique et un risque 7 fois plus élevé de pancréatite1.
  • L’association Hhorages, qui recueille des témoignages de familles françaises, a observé l’existence de troubles psychiatriques chez les enfants exposés in utero à la molécule : des schizophrénies, des troubles bipolaires, des troubles du comportement alimentaire (TCA), des dépressions graves et des suicides2,3,4.
  • Des anomalies épigénétiques : chez des patients psychotiques français, exposés au D.E.S. in utero, des modifications dans l'expression de deux gènes ont été retrouvées. Il s'agit du gène ADAM TS9, impliqué dans le contrôle de la forme des organes sexuels pendant le développement, et du gène ZFP57, dont une altération peut impacter le neurodéveloppement5.

Chez les femmes exposées in utero

  • Un risque accru de cancer du pancréas 1, d'endométriose6,7, d'ostéoporose8.

Chez les hommes exposés in utero

 
Conséquences de l'exposition chez les enfants Distilbène, atteints du Syndrome diéthylstilbestrol (DES)
Les personnes exposées in utero au diéthylstilbestrol sont surnomées "Enfants DES".
Ainsi, les "Filles DES" et les "Fils DES" sont les enfants dont la mère a reçu un médicament contenant du diéthylstilbestrol au cours de la grossesse.
Ils représentent la seconde génération de patients exposés au DES (en couleur sur l'arbre ci-dessus), la première génération étant représentée par les "Mères DES".
Conséquences de l'exposition chez les petits-enfants Distilbène, atteints du Syndrome diéthylstilbestrol (DES)
Les personnes dont au moins un des parents a été exposé in utero au diéthylstilbestrol sont surnommées "Petits-enfants DES".
Ainsi, les "Petites-filles DES" et les "Petits-fils DES" sont les petits-enfants d'une femme ayant reçu un médicament contenant du diéthylstilbestrol au cours de la grossesse.
Ils représentent la troisième génération de patients concernés par le DES (en couleur sur l'arbre ci-dessus). Leurs enfants, eux, représentent la quatrième génération.

Chez les petits-enfants DES, c'est-à-dire la troisième génération

  • Une augmentation du taux d'Infirmes Moteurs et Cérébraux (IMC), liée à l’augmentation des naissances prématurées, voire très prématurées11.
  • Une augmentation significative des troubles du déficit de l'attention avec ou sans hyperactivité ou TDAH — un trouble du neuro-développement12.
  • Une élévation du risque de malformations cardiovasculaires13.
  • L'on retrouve, dans cette population, une augmentation du nombre d’atrésies de l'œsophage, une augmentation du nombre de malformations de la cavité buccale, ainsi que des anomalies de l’appareil musculo-squelettique13,14.

Chez les petites-filles DES

  • L'on a retrouvé des aplasies utéro-vaginales, soit le syndrome MRKH (syndrome de Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser), c'est-à-dire une aplasie congénitale de l’utérus et des deux tiers supérieurs du vagin15.
  • Puberté précoce, qui se caractérise par un développement des seins avant 8 ans chez la fille, une pilosité pubienne et des règles avant 10 ans16.
  • De l'endométriose7.
  • Des cycles menstruels irréguliers, de l'aménorrhée17.
  • Risque de grossesse extra-utérine, d'accouchements prématurés17.
  • 3 cas de cancer de l’ovaire ont été rapportés par le NCI chez : deux femmes âgées de 20 et 22 ans incluses dans la cohorte, et une fille trop jeune pour y être incluse. Ce sont des cancers vraiment rares chez les jeunes femmes18.
 

Prévalence du Syndrome diéthylstilbestrol

En France, on estime à 200 000 le nombre de femmes traitées au diéthylstilbestrol (Distilbène®, Stilbestrol-Borne® ou Furostilboestrol®) et à 160 000 le nombre d’enfants exposés in utero.

Dans la mesure où il n'existe aucun registre de malades, la prévalence de la maladie est inconnue.

C'est pour cela que nous avons lancé un recensement national des patients victimes du diéthylstilbestrol, en-dessous duquel vous trouverez les statistiques qui en découlent.

La prévalence du Syndrome diéthylstilbestrol (DES) est inconnue.

Diagnostic et prise en charge du Syndrome diéthylstilbestrol

Il est actuellement impossible pour un malade de se faire diagnostiquer.

En effet, il n'existe aucun Centre de Référence pour cette maladie iatrogène rare, et aucun Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS).

Le PNDS est un document de référence à destination des professionnels de santé, rédigé par les experts du Centre de Référence selon une méthodologie proposée par la Haute Autorité de Santé (HAS).

L'objectif d'un PNDS est d'expliquer aux professionnels concernés la prise en charge diagnostique et thérapeutique optimale actuelle et le parcours de soins d'un patient atteint d'une maladie rare donnée.

Il n'existe aucun diagnostic et aucune prise en charge du Syndrome diéthylstilbestrol (DES

L'association D.E.S is it s'est donné pour objectif de pallier tous ces manques, en commençant par rejoindre un, ou plusieurs Centres de Référence, afin de constituer un groupe d'experts et travailler, main dans la main, à l'élaboration d'un PNDS pour le Syndrome diéthylstilbestrol (DES).

 
DES is it souhaiter travailler à l'élaboration d'un Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS) pour le Syndrome diéthylstilbestrol (DES)

Notes et références

  1. a b Troisi, R., Hyer, M., Titus, L., Palmer, J., Hatch, E., Huo, D., Hoover, R. (2020). Prenatal diethylstilbestrol exposure and risk of diabetes, gallbladder disease, and pancreatic disorders and malignancies. Journal of Developmental Origins of Health and Disease, 1-8. doi:10.1017/S2040174420000872
  2. O'Reilly EJ, Mirzaei F, Forman MR, Ascherio A. Diethylstilbestrol exposure in utero and depression in women. Am J Epidemiol. 2010 Apr 15;171(8):876-82. doi: 10.1093/aje/kwq023. Epub 2010 Mar 23. PMID: 20332145; PMCID: PMC2877444.
  3. "Distilbène et Troubles du Comportement : Hasard ou Evidence ?", présentation du Dr Marie-Odile Soyer-Gobillard, directeur de recherche émérite honoraire au CNRS et présidente de Hhorages-France (Halte aux HORmones Artificielles pour les GrossessES) lors du colloque du 18 juin 2011 à l'Assemblée Nationale "Distilbène/Médiator, 1977 - 2009, 2 époques, 2 scandales... Et demain ?".
  4. "Exposition in utero au diéthylstilbestrol (DES)  troubles psychiques confirmés" Revue Prescrire 2018 ; 38 (412).
  5. Rivollier F, Chaumette B, Bendjemaa N, Chayet M, Millet B, Jaafari N, Barhdadi A, Lemieux Perreault LP, Provost S, Dubé MP, Gaillard R, Krebs MO, Kebir O. Methylomic changes in individuals with psychosis, prenatally exposed to endocrine disrupting compounds: Lessons from diethylstilbestrol. PLoS One. 2017 Apr 13;12(4):e0174783. doi: 10.1371/journal.pone.0174783. ECollection 2017.
  6. Stillman RJ, Miller LC. Diethylstilbestrol exposure in utero and endometriosis in infertile females. Fertil Steril 1984 ;41:369–72.
  7. a b Gaspari, L., Soyer-Gobillard, MO., Paris, F. et al. Multigenerational endometriosis : consequence of fetal exposure to diethylstilbestrol ?. Environ Health 20, 96 (2021). https://doi.org/10.1186/s12940-021-00780-5
  8. Retrouvez une liste complète d'études à ce sujet sur le blog de Journal of a DES Daughter
  9. Hom M, Sriprasert I, Ihenacho U, Castelao JE, Siegmund K, Bernstein L, Cortessis VK. Systematic Review and Meta-analysis of Testicular Germ Cell Tumors Following In Utero Exposure to Diethylstilbestrol. 2019.
  10. Gaspari, L.; Soyer-Gobillard, M.-O.; Kerlin, S.; Paris, F.; Sultan, C. Early Female Transgender Identity after Prenatal Exposure to Diethylstilbestrol: Report from a French National Diethylstilbestrol (DES) Cohort. J. Xenobiot. 2024, 14, 166-175. https://doi.org/10.3390/jox14010010
  11. Hatch EE, Troisi R, Wise LA, Titus-Ernstoff L, Hyer M, Palmer JR, Strohsnitter WC, Robboy SJ, Anderson D, Kaufman R, Adam E, Hoover RN. Preterm birth, fetal growth, and age at menarche among women exposed prenatally to diethylstilbestrol (DES). 2011.
  12. Kioumourtzoglou MA, Weisskopf MG. Grandmaternal Diethylstilbestrol and Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder in Children-Reply. JAMA Pediatr. 2018 Dec 1;172(12):1204-1205. doi: 10.1001/jamapediatrics.2018.3743. PMID: 30383104.
  13. a b Titus-Ernstoff L, Troisi R, Hatch EE, Palmer JR, Hyer M, Kaufman R, Adam E, Noller K, Hoover RN. Birth defects in the sons and daughters of women who were exposed in utero to diethylstilbestrol (DES). 2010.
  14. Michel Tournaire , Sylvie Epelboin, Emmanuel Devouche, Géraldine Viot, Jérôme Le Bidoi, Anne Cabau, Annabel Dunbavand, Anne Levadou. Adverse health effects in children of women exposed in utero to diethylstilbestrol (DES). 2016.
  15. Wautier A, Tournaire M, Devouche E, Epelboin S, Pouly JL, Levadou A. Genital tract and reproductive characteristics in daughters of women and men prenatally exposed to diethylstilbestrol (DES). Therapie. 2020 Sep-Oct;75(5):439-448. doi: 10.1016/j.therap.2019.10.004. Epub 2019 Nov 1. PMID: 31806244.
  16. Assemblée Nationale - Question N° : 109961 http://questions.assemblee-nationale.fr/q13/13-109961QE.htm
  17. a b Titus L, Hatch EE, Drake KM, Parker SE, Hyer M, Palmer JR, Strohsnitter WC, Adam E, Herbst AL, Huo D, Hoover RN, Troisi R. Reproductive and hormone-related outcomes in women whose mothers were exposed in utero to diethylstilbestrol (DES): A report from the US National Cancer Institute DES Third Generation Study. Reprod Toxicol. 2019 Mar;84:32-38. doi: 10.1016/j.reprotox.2018.12.008. Epub 2018 Dec 27. PMID: 30594671; PMCID: PMC6382553.
  18. Sylvie Epelboin, Michel Tournaire, Emmanuel Devouche. Exposition au Distilbène® in utero : effets transgénérationnels. Médecine de la Reproduction. 2022;24(1):37-48. doi:10.1684/mte.2022.0875
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